وبلاگ

: داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی با مهار آنزیم سیکلواکسیژناز (COX-1, COX-2)  مانع از بیوترانسفورماسیون آراشیدونیک اسید به پروستاگلاندینها شده و در درمان درد ، التهاب و تب کاربرد دارند. امروزه جهت کاهش عوارض جانبی داروهای این دسته مهار همزمان هر دو ایزوفرم COX-1 و COX-2 را در نظر گرفته اند. یک استراتژی مهم دیگر در جهت کاهش عوارض جانبی داروهای این دسته مهار ترکیبی و یا همزمان آنزیمهای سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز می باشد. مهار آنزیم لیپواکسیژناز مانع از تولید لکوتری انها شده که واسطه های التهابی مهمی در القا تهاجم نوتروفیلها به سایتهای التهابی (زخمهای گوارشی) می باشند. Licofelone ، دارویی از این دسته می باشد که دارای قدرت مهار آنزیمهای COX-1 و COX-2 و 5-LOX می باشد. این ترکیب جهت درمان استئوآرتریت در فاز 3 کلینیک تحت بررسی می باشد. بر اساس حقایق مذکور و با الهام گرفتن از ساختار مهارکننده های COX-1 ، ساختارهای زیر جهت سنتز ترکیباتی با اثر مهاری بالقوه بر آنزیمهای COX-1 ، COX-2 و 5-LOX مد نظر قرار گرفتند.

 

افزودن شاخه جانبی حاوی گروه کربوکسیلیک اسید نیز طبق شباهت ساختاری با داروی لیکوفلون و همچنین مهارکننده های اختصاصی COX-1 انجام شده است تا اثر مهاری ترکیبات پیشنهادی بر روی COX-1 و 5-LOX بیشتر گردد.

 

روش کار: تهیه ترکیبات نهایی از 1و2- دی کتون مربوطه شروع شده که بصورت تجاری در دسترس می باشند. در مورد دو مشتق استخلافی کلر و متیل ، دی کتون مربوطه با بهره گرفتن از واکنش تراکم بنزوئین از آلدهید مربوطه و سپس اکسیداسیون گروه کربونیل در حضور یون مس تهیه  گردید. بستن حلقه تری آزین با بهره گرفتن از تیوسمی کاربازید و در شرایط مایکروویو در دمای 130 درجه بمدت 20 دقیقه و در حضور مقادیر کاتالیزوری اسید هیدروکلریک حاصل گردید. در نهایت در اثر واکنش با اتیل -2- کلرواستات در حلال دی متیل سولفوکساید و در حضور پتاسیم کربنات و پتاسیم یداید به محصولات نهایی تبدیل شدند. محصولات نهایی توسط ستون کروماتوگرافی خالص و ساختار شیمیایی آنها توسط روش های آنالیز دستگاهی H-NMR ، C-NMR و IR مشخص و تایید گردیدند.

 

نتایج : کلیه محصولات نهایی با بازده بالای 60% بدست آمدند و بررسی طیفهای H-NMR ، C-NMR و IR ترکیبات نهایی نشان دهنده صحیح بودن ساختار شیمیایی ترکیبات نهایی می باشند.

 

کلیدواژه ها: سیکلواکسیژناز، گروه کربوکسیلیک اسید، Licofelone.

 

فهرست:

 

 

 

بخش اول: کلیات

 

• ایکوزانوئیدها………………………………………………………………………………………………………………………………………………15

  • بیوسنتز ایکوزانوئیدها…………………………………………………………………………………………………………………………15

    • مسیر سیکلواکسیژناز…………………………………………………………………………………………………………17

     

    • مسیر لیپواکسیژناز……………………………………………………………………………………………………………..20

     

    • ویژگی‌های ساختمانی COX-1 و COX-2………………………………………………………………………21
  
  
  
  

   

  • مکانیسم عمل ایکوزانوئیدها…………………………………………………………………………………………………23

 

• داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی………………………………………………………………………………………………….23

  • مکانیسم اثر………………………………………………………………………………………………………………………………………..23

   

  • کاربردهای درمانی………………………………………………………………………………………………………………………………25

   

  • عوارض جانبی…………………………………………………………………………………………………………………………………….25

 

• بررسی جایگاه فعال COX-1 و COX-2……………………………………………………………………………………….27

 

• رابطه ساختمان-فعالیت مهارکننده‌های سیکلواکسیژناز………………………………………………………………….29

  • مهارکننده‌های اختصاصی COX-2 …………………………………………………………………………………………………29

   

  • مهارکننده‌های اختصاصیCOX-1……………………………………………………………………………………………………31

   

  • نسل جدید داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی مهارکننده سیکلواکسیژناز………………………………………38

 

• طراحی ترکیبات جدید با اثرات بالقوه ضد التهابی جهت سنتز………………………………………………………..40

بخش دوم: کارهای عملی

 

 

 

• تجهیزات و دستگاه‌ها…………………………………………………………………………………………………………………………43

  • تجهیزات…………………………………………………………………………………………………………………………………………….43

   

  • دستگاه‌ها……………………………………………………………………………………………………………………………………………45

 

• تهیه ترکیبات نهایی اتیل 5و6-دی آریل-1و2و4تری آزین-3-ایل تیواستات………………………………..46

  • روش تهیه 5,6-Dithiophen-2-yl-[1,2,4]triazine-3-thiol……………………………………………………46

   

  • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-di(thiophen-2-yl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate  ……………47

   

  • روش تهیه 5,6-Bis-(4-bromo-phenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol ……………………………………..48

   

  • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-bis(4-bromophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate ………..49

   

  • روش تهیه 5,6-Di-m(p-tolyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………………………50

   

  • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-dip-tolyl-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate ……………………………….51

   

  • روش تهیه 5,6-Bis-(4-chlorophenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………52

   

  • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-bis(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate…………53

   

  • روش تهیه 5,6-Bis-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol………………………………………..54

   

  • روش تهیه Ethyl 2-(5,6-bis(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate…………..55

 

• یافته‌ها………………………………………………………………………………………………………………………………………………..56

  • نتایج آنالیز 5,6-Dithiophen-2-yl-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………………..57

   

  • نتایج آنالیز Ethyl 2-(5,6-di(thiophen-2-yl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………58

   

  • نتایج آنالیز 5,6-Bis-(4-bromo-phenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol………………………………………65

   

  • نتایج آنالیز Ethyl 2-(5,6-bis(4-bromophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………66

   

  • نتایج آنالیز 5,6-Di-m(p-tolyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………………………74

   

  • نتایج آنالیز Ethyl 2-(5,6-dip-tolyl-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………………………75

   

  • نتایج آنالیز5,6-Bis-(4-chlorophenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol………………………………………….84

   

  • نتایج آنالیز Ethyl 2-(5,6-bis(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………85

   

  • نتایج آنالیز 5,6-Bis-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazine-3-thiol…………………………………………91

   

  • نتایج آنالیز Ethyl 2-(5,6-bis(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate به همراه طیف‌های NMR و IR این ترکیب……………………………………………………………………………………………………92

 

• بحث و نتیجه‌گیری…………………………………………………………………………………………………………………………….98

  • شمای کلی سنتز………………………………………………………………………………………………………………………………..98

   

  • شیمی سنتز………………………………………………………………………………………………………………………………………..99

9-2-1-        بررسی واکنش تشکیل حلقه 1و2و4-تری آزین…………………………………………………………………99

 

• بررسی واکنش تهیه ترکیبات نهایی اتیل-5و6-دی آریل-1و2و4-تری آزین-3-ایل-تیواستات…………………………………………………………………………………………………………………………………..101

 

• تفسیر طیف‌های 1H NMR    و 13C NMR………………………………………………………………………………102

  • ترکیب Ethyl 2-(5,6-di(thiophen-2-yl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate……………102

   

  • ترکیب Ethyl 2-(5,6-bis(4-bromophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate……..104

   

  • ترکیب Ethyl 2-(5,6-dip-tolyl-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate……………………………105

   

  • ترکیب Ethyl 2-(5,6-bis(4-chlorophenyl)-1,2,4-triazin-3-ylthio) acetate…….106

   

  • ترکیب Ethyl 2-(5,6-bis(4-fluorophenyl)-1,2,4-triazin-3-yl thio) acetate……..107

 

• تفسیر طیف‌های IR ترکیبات نهایی……………………………………………………………………………………………….108

 

• پیشنهادات……………………………………………………………………………………………………………………………………….109

 

• محدودیت‌های مطالعه……………………………………………………………………………………………………………………..110

منابع………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………111

 

 

 

بخش اول:

 

کلیات

 

 

 

فصل 1-  ایکوزانوئیدها[1]                                                       

 

این ترکیبات از جمله مواد اندوژن بوده که از مشتقات آراشیدونیک اسید می‌باشند و در روندهای بیولوژیک و پاتولوژیک مختلفی در بدن نقش ایفا می‌کنند. از جمله اعمالی که ایکوزانوئیدها در بدن انجام می‌دهند شرکت در روند التهاب[2] است.

 

التهاب فرایندی است كه در طی آن سلول‌های ایمنی در برابر عوامل خارجی که وارد شده به بدن فعال می‌شوند. این فرایند معمولا با ضربه و یا آنتی‌ژن‌هایی مانند ویروس‌ها، باکتری‌ها شروع می‌گردد. همچنین آسیب سلولی سبب آزادسازی یک سری ترکیبات شیمیایی در بدن شده که باعث پیشرفت التهاب می‌شوند. یکی از مکانیسم‌های التهاب‌زایی این ترکیبات تحریک تبدیل آراشیدونیک اسید به ایکوزانوئیدها است. این ترکیبات دارای 20 اتم کربن بوده که وجه تسمیه آن‌ ها نیز این ویژگی می‌باشد (1).

 

• بیوسنتز ایکوزانوئیدها

در شکل زیر (شکل 1-1 ( شمایی کلی از مسیر[3] بیوسنتزی ایکوزانوئیدها از آراشیدونیک اسید آورده شده است (2).

 

عوامل مختلفی از جمله هورمون‌ها با اثر بر گیرنده‌های سطح غشای سلولی باعث آغاز مسیر بیوسنتزی ایکوزانوئیدها می‌شوند. در پی تاثیر این مواد بر روی گیرنده‌های مربوطه، وقایع مختلفی از جمله فعال‌سازی مستقیم یا غیر مستقیم آنزیم‌های فسفولیپاز یا ورود یون کلسیم به داخل سلول رخ می‌دهد که وقوع هریک از این‌ها منجر به شروع بیوسنتز ایکوزانوئیدها گردد.

 

[1] Eicosanoids

 

[2] Inflammation

 

[3] Pathway

 

(ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل است)